Ofschoon het huidige gebouw ruim een eeuw geleden werd opgericht, begint de wordingsgeschiedenis zeer ver in het verleden.
De godsdienstperikelen die met de "Beeldenstorm" in 1566 een droevige piek kenden, werden gevolgd door de zogenaamde contrareformatie welke tot doel had het hoofd te bieden aan de protestantse invloed. Alhoewel de kapucijnenpaters reeds sedert ongeveer 1530 in de Lage Landen actief waren, werd hun aanwezigheid ten tijde van het beleg door Alexander Farnese geïntensifieerd. In 1587 kregen ze zeggenschap over een stuk grond aan de Paardenmarkt waar ze hun klooster bouwden alsook de eerste Antwerpse kapucijnenkerk.
In 1614 werd een tweede kerk gewijd, ter vervanging van de oorspronkelijke die te klein was geworden. Zowat een halve eeuw later, in 1660, beschikte het klooster over 65 cellen waarin de kapucijnen geherbergd werden. Alhoewel straatprediking hun hoofdbezigheid was, werd veel aandacht besteed aan de ziekenzorg en werd door hen het eerste pesthuis in Antwerpen opgericht.
Ten tijde van de Franse Revolutie en dito overheersing in de Lage Landen, sloeg het bewind vele kerkelijke eigendommen aan, in de hoop soelaas te vinden voor de benarde financiële toestand van de staatskas. Dat onheil overkwam ook het klooster en de kerk aan de Paardenmarkt en de kapucijnen werden verdreven... Niettemin kochten de parochianen -na het concordaat van 15 juli 1801 met Napoleon- het kapucijnenkerkje alsmede een deel van het klooster terug. Maar in de loop der 19e eeuw groeide de bevolking van Antwerpen sterk, en het oude kerkje uit 1613 bood niet meer genoeg ruimte voor de kerkgangers. Het project van de Sint-Antoniuskerk zoals men ze heden ten dage kent, werd slechts goedgekeurd in 1904.
De oprichting van de nieuwe kerk vereiste bij de aanvang der werken de sloop van het oude kapucijnenkerkje. Doordat de nieuwe ten dele opgetrokken werd op het grondoppervlak van het kapucijnenklooster, kon het altaar -in tegenstelling tot de gewoonte- wegens plaatsgebrek niet oostelijk gericht worden.
Rechts naast de toren treft men een tuinmuurtje aan, dat het binnenpleintje van het gesloopte kapucijnenkerkje afschermt ten opzichte van de Paardenmarkt. In dit tuintje -tegen een trapgeveltje- ziet men de jaartalankers 1613 die herinneren aan het bouwjaar van de vorige kerk. Daaronder aanschouwt men een calvariegroep welke dateert uit 1737 en die voorheen was opgehangen aan de nabije Kalkbrug (thans: Sint-Paulusplaats genoemd). In het begin van de 19e eeuw werden deze beelden naar dit binnenpleintje verplaatst.
Aan de linkerkant van de kerk bevindt zich een devotiekapel, toegewijd aan Onze-Lieve-Vrouw van Goed Succes, de beschermvrouw van zee- en handelslui.