Wezemaal wordt voor het eerst vermeld in 1044, toen het Sint-Bartholomeuskapittel van Luik van bisschop Wazo een deel van de rechten op de kerk van Wezemaal in handen kreeg. De Luikse kanunniken behielden een deel van het patronaatsrecht tot in 1232, toen zij hun deel overmaakten aan de abdij van Averbode. Kort tevoren had Arnold II, heer van Wezemaal de kerk van Wezemaal met zijn deel in het patronaatsrecht en de tienden aan dezelfde abdij geschonken. De overdracht aan Averbode hield in dat de abdij niet minder dan vier priesters zou aanstellen in de parochie: drie voor de bediening van de kerk, en één voor de slotkapel van de heren van Wezemaal. Later zou dat aantal beperkt blijven tot drie, of zelfs minder, in perioden waarin de abdij het zelf moeilijk had.
De heren van Wezemaal waren tijdens de 13e eeuw belangrijke ministerialen van de hertogen van Brabant. Zij bekleedden de erfelijke functie van maarschalk van Brabant, wat inhield dat zij instonden voor de bevoorrading van het hertogelijke leger in tijden van oorlog.
In de 15de eeuw groeide Wezemaal uit tot het belangrijkste bedevaartsoord van Sint-Job in de Nederlanden. De bedevaart bereikte een hoogtepunt tussen 1496 en ca. 1520, als gevolg van de grote syfilisepidemie die Europa vanaf 1496 teisterde. Rond 1515 trokken minstens 23.000 bedevaarders naar Wezemaal. Van de duizenden metalen pelgrimsinsignes die in de kerk aan pelgrims werden verkocht zijn exemplaren teruggevonden in Nederland en Engeland (Canterbury).
Wezemaal verkocht in 1898 het gehucht Dunbergen, een langgerekt stuk grond, aan Kortrijk-Dutsel. Met de opbrengst werd de bouw van het gemeentehuis bekostigd, dat in dat jaar werd voltooid.
Wezemaal bleef lang in conflict over zijn grenzen met Rotselaar, tot in 1573 de grens werd getrokken die in grote lijnen stand hield tot aan de fusie fusie in 1977 met Rotselaar.